Sanat dünyasının çok yönlü isimlerinden Mehmet Esen, küçük yaşlardan itibaren sanata olan tutkusuyla tanınmıştır. Altı yaşındayken sahnede Münir Özkul'dan etkilenen Esen, ilk oyununu Cihangir İlkokulunda sahneye koymuş ve bu deneyim onun sanat yolculuğunun temel taşlarını oluşturmuştur.
Ankara Atatürk Lisesinde okurken tiyatroya olan ilgisini sürdürdü ve Ankara Deneme Sahnesinde eğitim aldı. Bu süreçte, kurs arkadaşı Altan Erkekli ile birlikte "Bozkır Dirliği" adlı oyunda rol aldı. Sanat hayatının dönüm noktalarından biri, ünlü oyuncu Erkan Yücel’in aracılığıyla Devrimci Ankara Sanat Tiyatrosuna (DAST) katılması oldu.
Mehmet Esen, meddahlık kariyerine Haldun Taner'in yönlendirmesiyle başlamış ve Münir Özkul'un çırağı olarak tanınmıştır. Münir Özkul'un yönetmenliğinde, Erol Toy'un "Düş ve Gerçek" ve Ahmet Önel'in "Kaşif-i Eyvah Nadir Efendi" adlı meddah oyunlarını sahnelemiştir.
Sanat yaşamında önemli bir dönüm noktası, kalp ameliyatı geçirmesi ve Genco Erkal ile tanışmasıyla yaşanmıştır. Erkal'ın rehberliğinde Dostlar Tiyatrosunda sahne alarak önemli başarılara imza atmıştır. Erkan Yücel'in vefatından derin etkilenen Esen, dört yıl ara verdikten sonra "Düş ve Gerçek" adlı oyunla sanat dünyasına geri dönmüştür. Bu süreçte, Kerim Afşar'ın "Suçlular ve Suçsuzlar" oyununda başrol oynayarak büyük bir başarı elde etmiştir.
Berlin'de, hem Alman hem de Türk tiyatrolarında yönetmen ve oyuncu olarak birçok projede bulunmuş, 1994 yılında Tuncel Kurtiz'in desteğiyle doğaçlama meddah gösterisi yaparak yeni bir akım başlatmıştır. 1997 yılında tekrar Almanya'ya giderek Theater Forum'da tiyatro çalışmaları yapmış, 2000 yılında Türkiye'ye dönmüştür. Almanya izlenimlerini "Aşk Hayattan Büyük" adlı romanında paylaşmıştır.
Mehmet Esen, 2011 yılında DOT Tiyatrosunda "Festen" adlı oyunda sahne alarak günümüz tiyatrosunda önemli bir rol oynamaya devam etmektedir. Onun sanata olan bağlılığı ve yenilikçi yaklaşımı, Türk tiyatrosuna önemli katkılarda bulunmuştur.
